Project 4

Morfologische en moleculair biologische studie van de tumorcelembolen van patiënten met inflammatoire borstkanker, en hun relatie tot tumorprogressie

Het inflammatoire borstcarcinoom (IBC) is een agressieve vorm van borstkanker. Patiënten met IBC hebben een ongunstige prognose, gekenmerkt door frequente aanwezigheid van metastasen op afstand bij diagnose. Het verhoogde metastatische potentieel zou kunnen verklaard worden door toegenomen celmotiliteit van tumorcellen van patiënten met IBC. Dit wordt ook gesuggereerd door resultaten van de moleculaire profilering van IBC. De precieze mechanismen verantwoordelijk voor het verhoogde metastatische potentieel van tumorcellen van patiënten met IBC zijn matig gekend.

Recente data van onze en andere onderzoeksgroepen suggereren dat tumorcellen van patiënten met IBC een bijzonder patroon van tumorcelmotiliteit vertonen. In tegenstelling tot wat vaak geopperd werd blijkt Epitheliale-Mesenchymale Transitie (EMT) niet verantwoordelijk te zijn voor het toegenomen migratoir en invasief potentieel. Tumorcellen van patiënten met IBC blijken echter in een bijzondere staat van plasticiteit te verkeren waardoor tumorcellen in groepjes (“sheet-like”) migreren. Deze observaties worden ondersteund door de volgende argumenten:

  1. De expressie van een handtekening bestaande uit invasiviteitsgenen welke het proces van EMT modelleert komt verlaagd tot expressie in tumormonsters van patiënten met IBC. Deze data zijn afkomstig van onze onderzoeksgroep.
  2. De EMT gerelateerde TGF-beta signaalweg vertoont een IBC-specifieke onderdrukking in vergelijking met nIBC. Recent werd aangetoond dat verlaagde TGF-beta activering verantwoordelijk is voor “sheet-like” migratie en dat tumorcellen die collectief migreren voornamelijk intravaseren in de lymfebaan (Giampieri et al, Nat Cell Biol, 2009), wat het karakteristiek groeipatroon van IBC kan verklaren.
  3. IBC tumorcellen brengen sterk E-Cadherine tot expressie wat duidt op behoud van een epitheliaal fenotype.
  4. In vivo (MARY-X muizenmodel) en in vitro onderzoek toont aan dat tumorcellen van patiënten met IBC collectief migreren.

Samenvattend kan men stellen dat beschikbare data suggereren dat specifieke eigenschappen van tumorcellen van patiënten met IBC zorgen voor een patroon van collectieve migratie, waardoor tumorcelembolen ontstaan die het groeipatroon en lokale weefselinvasie bepalen. Het doel van voorliggend onderzoeksproject beoogt de eigenschappen van tumorcellen van patiënten met IBC met betrekking tot tumorcelmotiliteit in kaart te brengen en dit te relateren aan het ontstaansmechanisme van tumorcelembolen. Volgende stappen zullen worden ondernomen in het kader van dit onderzoeksproject:

  1. 1. Morfologische studie van primaire tumoren en tumorcelembolen binnen dezelfde patiënt met betrekking tot expressie van de invasiviteitsgenen (THBS1, FN1, CDH1, SOX4, CTGF en FOS) en de activering van de TGF-beta signaalweg (SMAD2/3/4).
  2. Ontwikkeling van een methodologie voor het oogsten van tumorcelembolen uit humane weefselmonsters. Het moleculaire profiel van deze tumorcelembolen zal geanalyseerd worden met focus op mRNA- en ncRNA-expressie.
  3. In samenwerking met een Amerikaanse onderzoeksgroep (Prof Van Golen, Univeristy Delaware) zullen tumorcelembolen in vitro worden gegenereerd uitgaande van IBC cellijnen. Deze zullen eveneens geprofileerd worden en de resultaten zullen vergeleken worden met de resultaten in stap B en met primaire tumoren.