Project 2

Moleculaire handtekening van inflammatoire borstkanker door genoomoverspannende genexpressie-analyse

Het inflammatoire borstcarcinoom (IBC) is een borstkankersubtype gekenmerkt door een explosieve lokale groei en een hoog metastatisch potentieel. Bijgevolg is de prognose voor patiënten met IBC ongunstig. Gezien de lage incidentie van IBC is deze ziekte slecht gekarakteriseerd, zeker met betrekking tot de specifieke biologie. Een uitgebreide moleculaire karakterisering van IBC dringt zich op om nieuwe therapeutische merkers te identificeren die kunnen resulteren in een meer adequate behandeling. Verder draagt een moleculaire karakterisering van IBC eveneens bij tot nieuwe inzichten met betrekking tot de moleculaire oorzaken van agressief tumorgedrag bij borsttumoren. Ten slotte trachten we met dit onderzoek eveneens de waakzaamheid met betrekking tot IBC, zowel bij artsen als niet-artsen, te verhogen. Een grotere waakzaamheid moet resulteren in een preciezere identificatie van patiënten met IBC en een snellere aanvang van adequate therapie wat, op termijn, moet leiden tot een verbetering van de IBC-specifieke prognose.

In het verleden werd door onze onderzoekseenheid een genoomoverspannend moleculair profiel voor IBC opgesteld. Dit moleculaire profiel vertegenwoordigt een verzameling van biologische processen (e.g. verhoogde celmotiliteit) en signaalwegen (e.g. NFkB-activering) die verschillend gereguleerd worden bij IBC. Opvolgstudies hebben aangetoond dat deze differentiële regulering deels, maar niet volledig, veroorzaakt wordt door een discreet patroon van epigenetische veranderingen met betrekking tot promotormethylering en microRNA-expressie. Echter, soortgelijke studies uitgevoerd door andere onderzoeksgroepen resulteerde in zeer uiteenlopende bevindingen. Bovendien werd aangetoond dat het gastheerweefsel, bestaande uit gastheercellen met specifieke genetische kenmerken (“kiembaanmutaties”), van patiënten met IBC eveneens gekenmerkt wordt door een zeer specifiek moleculair profiel. Recent werd aangetoond, gebruik makend van muizenmodellen, dat deze kiembaanmutaties een determinant zijn van het metastatische gedrag van borsttumoren. In deze context werd eveneens aangetoond dat het moleculaire profiel van het gastheerweefsel zowel predictieve (e.g. resistentie tegen chemotherapie) als prognostische (e.g. algemene en metastase-vrije overleving) informatie verschaft bij patiënten met borstkanker. Toetsing van deze moleculaire profielen van gastheerweefsel op monsters van IBC ondersteunt de hypothese dat gastheereffecten een belangrijk onderdeel uitmaken van de biologie van IBC.

Om gastheerspecifieke effecten met betrekking tot het ontstaan van IBC in kaart te brengen wordt momenteel DNA verzameld uit gastheerweefsel (de witte bloedcelfractie en normaal borstklierweefsel) van patiënten met IBC. Met behulp van de microarraytechnologie zal dit DNA onderzocht worden op de aanwezigheid van IBC-specifieke genetische alteraties in de vorm van mutaties van enkele basen (“Single Nucleotide Polymorphisms” of SNPs) of deleties en amplificaties van volledige delen van het humane genoom (“Copy Number Variations” of CNVs). Detectie van deze genetische alteraties kunnen, in combinatie met het bestaande moleculaire en epigenetische profiel resulteren in nieuwe inzichten met betrekking tot de moleculaire biologie van IBC (“Integrated genomics”-benadering).